Ősi eredet
Az első vértanú, Szent István tiszteletére felszentelt templom a korai keresztény korból származik. A templomot három koncentrikus kör alakú központi épületként építették. Ugyanakkor a belseje görög kereszt alakú. Ez az építmény hasonlít a jeruzsálemi Szent Sír-bazilikához. Éppen e különleges formája miatt már a 10. században úgy gondolták, hogy a templom eredetileg a pogány Faunus vagy az isteni Claudius császár temploma volt. Ezt a templomot a korai keresztény időkben az első mártírnak szentelték, hasonlóan a Róma központjában található, sokkal híresebb és szintén kerek Pantheonhoz.
Az ókortól a középkorig
A Liber Pontificalis azonban arról tanúskodik, hogy Simplicius pápa (468-483) szentelte fel a bazilikát. Eredetileg mozaikokkal és márványburkolattal volt díszítve. Sajnos ez a díszítés teljesen elveszett. Nagy Szent Gergely (590-604 közötti pápa) itt tartott néhány prédikációt. A 7. században a Via Nomentana katakombáiból a templomba szállították Primus és Felizianus római vértanúk csontjait. A két vértanú számára a körtemplom külső gyűrűjében pompás kápolnát építettek. Ez a kápolna a középkorban fontos zarándokhely volt. A középkorban a nagyrészt leromlott állapotú templomot építészetileg nagyszabásúan átalakították.
Reneszánsz
V. Miklós pápa (1447-1455) azt akarta, hogy Avignonban töltött száműzetése után az örök város újra felvirágozzon. Ebből az időből származnak a bazilika reneszánsz elemei, mint például a bejárati kapu és a nyolcszögletű oltársziget. A pápával jó kapcsolatot ápoló Kapusi Bálint római gyóntató és a pálos rend prokurátorának, Kapusi Bálintnak az ösztönzésére a magyar pálos atyák rendjét bízta meg a pasztorációval. A templom melletti kolostor 1454 és 1580 között a rend római anyaháza és a szerzetesek temetkezési helye lett.
Hanyatlás
A magyaroknak a töröktől elszenvedett mohácsi veresége (1529) és a reformáció terjedése veszélybe sodorta a rendet. Buda elfoglalásával (1541-1686) a rend közeli, Budaszentlőrincen lévő központja is elpusztult. 1580-ban már csak egy öreg remete élt a római kolostorban.
A Collegium Hungaricum alapítása
A Collegium Germanicum egykori öregdiákja, a jezsuita Szántó István találta ki, hogy a kolostor helyén Collegium Hungaricumot alapítson. XIII. Gergely pápa is támogatta ezt a tervet. Az 1579-ben alapított Collegium Hungaricumot azonban, amelyhez a bazilikát átadták, anyagi okokból már egy év után egyesíteni kellett az 1552-ben alapított Collegium Germanicummal.
Az egyesítés
A bazilika ma is a Collegium Germanicum et Hungaricum tulajdona. 1946-tól 1975-ig a Santo Stefano Rotondo volt Mindszenty József bíboros, akkori esztergomi érsek és Magyarország prímása címtemploma. 1985 óta Friedrich Wetter bíborosnak, München és Freising tiszteletbeli érsekének címtemploma. Fiatal szeminaristaként maga is a Pontificium Collegium Germanicum et Hungaricum hallgatója volt.